Psychophysiologie : TD n°10&11

Les neuroleptiques

Chimiothérapie de la schizophrénie

Introduction :

Les neuroleptiques sont utilisés principalement dans le domaine des psychoses. En France on compte 700.000 patients (dont 1/3 hospitalisés). On ne connaît pas de société sans psychoses, celles-ci étant des distorsions fondamentales de la pensée et de la perception avec détérioration majeure du niveau de fonctionnement social et intellectuel. On distingue les symptômes positifs (hallucinations, délires, excitation du comportement moteur) et négatifs (retrait émotionnel et social, ralentissement, appauvrissement de la pensée et de la parole). Les neuroleptiques ont un effet sur les symptômes positifs mais pas sur les symptômes négatifs (qui peuvent même s’en trouver aggravés).

En 1952, la chlorpromazine est découverte (utilisée dans le Largactil ® par exemple). Puis, avec les débuts de la psychopharmacologie, on va effectuer des études de comparaison médicament / placebo. On a constaté que le placebo pouvait faire disparaître les symptômes les plus graves pour 30% des patients. Puis on a étudié ces médicaments sur l’animal et mis en place le DSM. 20 ans plus tard, on donne l’explication de l’action des neuroleptiques comme antagoniste des effets de la dopamine en bloquant les récepteurs dopaminergiques (D2).

Les neuroleptiques restent le meilleur moyen d’agir sur les symptômes de la schizophrénie entraînant un état d’indifférence, le cessation des agitations, un retard dans la réponse aux stimulations extérieures, une diminution de l’initiative et des préoccupations, une neutralité émotionnelle et affective etc. Il n’y a pas de toxicomanie et une grande stabilité de la consommation (contrairement aux anti-dépresseurs pour lesquels elle a fortement augmenté).

Une hypothèse (hypothèse neuro-développementale concernant le cortex frontal associatif) avance que la schizophrénie est une maladie qui n’apparaît pas de façon brutale et qu’on trouve des symptômes infra-cliniques en observant le passé des sujets qui sont apparus comme schizophrènes à un moment donné. Selon cette hypothèse, cette maladie serait irréversible, comme le diabète par exemple.

Effets secondaires :

Dyskinésies : spasmes, contractures musculaires involontaires.

Akathisie : malaise intérieur, impossibilité de rester en place, assis.

Parkinsonisme : tremblements, rigidité, akinésie.

Ces effets sont douloureux, vécus en pleine conscience, fréquents et dévastateurs, ce qui constitue la cause principale de non compliance au traitement. Sur le modèle animal, le rat se trouve en état de catalepsie si on lui administre des neuroleptiques.

On peut aussi observer des dyskinésies tardives qui sont plus rares mais plus redoutables car potentiellement irréversibles. Elles se traduisent par des mouvements hyperkinétiques involontaires, répétitifs, de la face, du tronc ou des membres. Il s’agit d’un mécanisme physiopathologique : phénomène d’hypersensibilité des récepteurs auparavant bloqués par les neuroleptiques.

L’indifférence psychomotrice associée aux neuroleptiques semble être le reflet de leur efficacité. Il peut y avoir co-prescription de correcteurs anti-cholinergiques pour y remédier. Au niveau de la prescription, on recherche le dose minimale efficace pour un patient donné et on a recours aux neuroleptiques atypiques, mieux tolérés, pour réduire ces effets secondaires.

On note aussi d’autres effets secondaires : hypotension orthostatique (vertiges en se relevant), prise de poids, troubles sexuels, sécheresse de la bouche, constipation, viscosité mentale etc. Les médicaments correcteurs ont, de plus, eux même leurs propres effets secondaires.

Réceptologie :

Le système dopaminergique semble impliqué dans l’action des neuroleptiques. Les amphétamines ayant un rôle inverse aux neuroleptiques, augmentent la libération de dopamine pouvant mener à des délires hallucinatoires « schizoformes » et le déclenchement de troubles psychotiques. La schizophrénie serait une conséquence d’une hyperdopaminergie (hypersensibilité et hyperaction des synapses dopaminergiques). Mais il n’y a pas d’indice biologique direct pour vérifier cette hypothèse (on n’a que les cerveaux post-mortem de malades, difficiles à obtenir). On n’a donc pas vraiment réussi à mettre en évidence cette hyperactivité. Les médicaments sont mieux connus mais ne renseignent en rien sur les maladies.

Les neuroleptiques sont, entre autre, des bloqueurs dopaminergiques à l’inverse des amphétamines. La cocaïne est un bloqueur de la recapture. L’apomorphine est un agoniste dopaminergique qui a permis de faire des viagra-like. Vogalène, Primperam et Motilium sont des anti-vomitifs mais qui sont en fait des neuroleptiques ne passant pas la barrière hémato-enchéphalique. Cependant, celle-ci n’étant pas mature chez les bébés, ils les font « bien dormir » (« sirop-dodo ») : effet secondaire qui devient une autre indication.

Les neuroleptiques atypiques :

Ils sont censés être dépourvus d’effets extrapyramidaux (secondaires), pourtant un des problème est que la prise de poids est plus importante (de 0 à 36 kg) que pour un neuroleptique classique par exemple. Ces neuroleptiques sont des dosages relatifs à ces différentes activités : sérotonine, dopamine, histamine, alpha-adrénaline (panel varié de médicaments). Ils permettent d’améliorer la prise en charge psychosociale des malades.

Neuroleptiques à action prolongée (NAP) :

La durée d’action est de 2 à 5 semaines. Ils résultent de la liaison de la molécule avec un acide gras pour former une substance huileuse injectable par voie intramusculaire. La molécule passera dans la circulation générale grâce à une enzyme du tissu musculaire qui la libère de la substance. Cette galénique permet une certaine compliance du patient au traitement pour les psychoses chroniques avec rechute. Cependant, pour éviter les rechutes, il fut donner une plus grande quantité, ce qui a donc plus d’effets secondaires.